已经开发出许多旨在匹配大脑的弹性模量以改善界面的生物材料。但是,还需要考虑其他特性,例如极限韧性,拉伸强度,多孔弹性响应,能量耗散,电导率和质量扩散率。近日,斯坦福大学Eric A. Appel教授在7月《Nature Commun.》顶刊上发表题为Towards brain-tissue-like biomaterials的观点以讨论脑组织生物材料及未来研究方向。

需要类似脑组织的生物材料

许多新兴技术都需要创建类似于大脑组织的生物材料。脑机界面中的神经探针,神经系统疾病的微生理模型,神经组织工程支架,脑类器官和脑代理(例如,用于研究颅脑外伤同时减少对动物测试的需求)需要模仿脑组织的物理特性才能成功应用。对于体内应用,植入物与周围脑组织之间的机械匹配可使异物反应导致的免疫反应和植入物排斥反应降至最低。体外神经元和神经胶质细胞自然环境的概括对于它们的适当分化,运动,功能和增殖至关重要,以扩大细胞用于治疗应用或研究细胞对化学信号和体外新疗法的反应。

大脑的物理性质

大脑是一个各向异性且非常柔软的复杂组织。实际上,它是人体最柔软的器官之一。而且,当事情变软时,它们就变得难以设计。材料科学家发现制造类似于脑组织低刚度的功能性生物材料具有挑战性。仍然存在的一个重要问题是:为什么脑组织如此柔软

大脑的独特结构使它以多孔弹性材料的形式做出机械反应,从而可以在受压的情况下从脑基质中排出脑脊液。不管在整个组织中排列的元素的刚度如何,这种反应都会导致大脑表观的松软。在显微测量中,大脑也异常柔软。脑实质包含很少的纤维状胶原蛋白I,其与不同器官的僵硬性密切相关。此外,它包含大量不同的蛋白聚糖,它们是与水结合的高度糖基化的蛋白质。这使得大脑中的水含量相对较高,占总质量的73%至85%。

另一方面,髓磷脂充当绝缘体材料,其主要由脂质组成。实际上,脂质约占大脑干重的60%。由于神经组织的髓磷脂含量随组织的僵硬程度成比例增加,差异化的髓鞘形成有助于大脑和脊髓组织的机械异质性。

当前研究的局限性

由于脑组织的低弯曲刚度,使用传统工具表征大脑的僵硬通常是不可靠的。近来,已经在体内和离体下,在干燥和潮湿条件下以及在不同的边界和负载条件下使用了不同的实验技术,例如原子力显微镜,显微压痕,流变学和磁共振弹性成像。使用这些各种技术,脑组织的弹性模量通常显示在数百Pa至kPa的范围内,但是进行这些测试的实验方法,动物模型和条件在实验室之间存在很大差异,导致测量结果的高度可变性。因此,各种研究之间的比较可能非常不可靠。此外,迄今为止,大脑不同部位的机械性能尚未得到充分表征。例如,尚不清楚,因为不同的研究显示出矛盾的结果,灰质或白质是否更硬。因此,深入研究表征从体量到纳米量表(神经元和神经胶质细胞感知的量表)以及在生理条件下的各个尺度上的脑组织僵硬对于该领域的发展至关重要。此外,至关重要的是,该领域必须围绕标准化方法来表征这些不同规模的特征,以确保可以在研究之间进行可靠的比较。作者鼓励不同的实验室共同努力,以产生标准化的实验方法,并可能进行循环测试以产生可靠的实验室间比较

机械失配

当研究人员讨论工程生物材料与脑组织之间的机械失配时,他们通常会单独比较刚度。普遍认为,将大脑的复杂性降低到这一机械参数虽然简单,但其观点却非常有限。该领域必须朝着确定对于在这些应用中成功使用生物材料至关重要的其他机械性能进行研究。除刚度外,抗拉强度,极限韧性,粘弹性,松弛时间尺度,附着力和有助于溶质扩散的结构参数是必不可少的特性,必须在更大的深度进行表征(图1)。已知机械失配可引起始于细胞规模的原发性损伤,但是机械失配可通过凋亡和/或坏死细胞途径的激活而引起机械化学损伤的程度仍有待了解。未来开发的材料将需要提供极高的神经保护作用,因为已经显示出伤害可能会在较小的局部变形(临界和超临界应变率下,仅14%的冲击剪切应变)下引发。

只有深入了解脑组织的特性,才能开发出具有复杂特性的生物材料。从这个意义上讲,溶质通过生物材料的扩散至关重要。例如,先前的研究已经将水凝胶支架的机械性能与干细胞分化为神经元相关联。然而,即使已知网孔尺寸是水凝胶中溶质扩散性能的主要贡献者,也常常忽略了网孔尺寸。毫无疑问,对于生物材料而言,模仿真实大脑组织中氧气,营养物和治疗剂的运输必不可少。作者主张在评估扩散率时采用的一种简单的表征技术是光漂白后的荧光恢复。

在设计类似脑组织的神经探针或用于神经组织工程的生物材料时,也应考虑生物降解时间。不幸的是,在生理条件下大脑中植入物的降解研究非常匮乏。大脑中的液体包含与插入的物质发生相互作用并降解的蛋白质,肽,糖和离子。此外,发炎的脑组织会产生活性氧,从而导致植入物降解。除了机械测试之外,还需要设计新的方法来模拟大脑自然生理条件下的生物降解(图1)。

图1. 需要在不同尺度上相似的脑组织的物理特征。hb1app火爆社区

更详尽的多尺度设计

到目前为止,还没有类似脑组织复杂特性的材料。有一些潜在的候选人,再加上其他材料,可以实现这个目标。例如,正在研究可注射水凝胶作为胶质母细胞瘤切除后的治疗方法。同时,这些可注射材料提供了以持续释放方式递送药物的可能性。即使尚未将它们的粘弹性与人体的粘弹性进行直接比较,这些材料的可注射性还是有希望的,以取代目前在临床上用于填充脑组织术后腔的坚硬和坚硬的材料,例如Gliadel薄饼。在脑类器官的应用中,最广泛使用的支架材料是Matrigel。这种材料的局限性是众所周知的:批次间的波动及其成分将使FDA难以批准其在临床上的应用,并且它是高成本的材料。因此,有必要寻找替代Matrigel的新材料。对于其他应用,例如人机界面,poly(3,4-ethylenedioxythiophene)与聚苯乙烯磺酸盐(PEDOT:PSS)是使用最广泛的导电聚合物。同时,PEDOT:PSS可以在数月内保持稳定,并通过增加离子-电子转导的有效面积来降低阻抗,当用作脑机界面的神经探针的涂层时,使这种生物材料在改善记录和刺激方面无与伦比。PEDOT:PSS有助于降低暴露于大脑的僵硬度。但是,PEDOT:PSS仍然比大脑物质硬几个数量级。刚度的不匹配加速了对较软功能材料的搜索。

未来的发展方向

总而言之,必须解决几个关键的不足,以便能够创建有用且可靠的类似于脑组织的生物材料。需要在生理条件下,从体积到纳米尺度在各个尺度上绘制大脑的粘弹性模量,极限韧性,拉伸强度,多孔粘弹性响应,能量耗散,粘附力和溶质扩散系数。这样的研究将使下一代生物材料的开发变得像大脑的一系列广泛的物理特性。在这方面,至关重要的是,大脑生物力学界必须加强协作以执行循环测试并设计标准化协议。另外,需要设计植入物的降解研究以模拟大脑的特定生理状况。作者认为,尽管这些挑战固然很难解决,但通过材料科学家,机械工程师,生物学家和临床科学家的紧密跨学科努力,利用当今可用的技术可以解决这些挑战。展望未来,作者希望能够激发并帮助研究人员制造新的生物材料,从而再现大脑的机械,物理和扩散特性。

【通讯简介】

Eric A. Appel是斯坦福大学材料科学与工程系的助理教授。他获得了Cal Poly的化学学士学位和聚合物科学硕士学位。Eric在位于加利福尼亚州圣何塞的IBM Almaden研究中心与Robert D. Miller和James L. Hedrick进行了MS论文研究。然后,他在剑桥大学梅尔维尔聚合物合成实验室的Oren A. Scherman博士的实验室中获得化学博士学位。他的博士研究专注于动态和刺激响应性超分子聚合物材料的制备。Eric的博士工作是获得英国皇家化学学会(Royal Society of Chemistry)的Jon Weaver博士学位和材料研究学会的研究生奖。2012年从剑桥大学毕业后,他获得了美国国立卫生研究院(NIBIB)的国家研究服务奖,并与Robert S. Langer一起在麻省理工学院获得了Wellcome Trust博士后奖学金,以开发用于药物输送和组织工程的超分子生物材料。在他的博士后工作期间,他获得了Margaret A. Cunningham癌症研究中的免疫机制奖。他最近获得了斯坦福大学工程学院的Terman系奖学金。

参考文献:

doi.org/10.1038/s41467-020-17245-x

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